የድል የወደፊት ጥናት፡- በፒሲአር ላይ የተመሠረተ የደም ctDNA ሜቲሌሽን ቴክኖሎጂ ለኮሎሬክታል ካንሰር የኤምአርዲ ክትትል አዲስ ዘመን ይከፍታል

በቅርቡ፣ JAMA ኦንኮሎጂ (IF 33.012) በፉዳን ዩኒቨርሲቲ የካንሰር ሆስፒታል የፕሮፌሰር ካይ ጉ-ሪንግ ቡድን እና ከሻንጋይ ጂያኦ ቶንግ ዩኒቨርሲቲ የሕክምና ትምህርት ቤት የሬንጂ ሆስፒታል ፕሮፌሰር ዋንግ ጂንግ ከኩንዩዋን ባዮሎጂ ጋር በመተባበር “ከደረጃ I እስከ III የኮሎሬክታል ካንሰር የሞለኪውላር ቀሪ በሽታ እና የአደጋ መደራረብን አስቀድሞ ማወቅ” የሚል ጠቃሚ የምርምር ውጤት አሳትመዋል። ይህ ጥናት በዓለም ላይ በኮሎሬክታል ካንሰር ተደጋጋሚነት ትንበያ እና የተደጋጋሚነት ክትትል ላይ PCR-based blood ctDNA multigen metilation ቴክኖሎጂን ተግባራዊ ያደረገ የመጀመሪያው ባለብዙ ማዕከል ጥናት ሲሆን፣ ከነባር MRD ማወቂያ ቴክኖሎጂ ዘዴዎች ጋር ሲነጻጸር የበለጠ ወጪ ቆጣቢ የቴክኒክ መንገድ እና መፍትሄ ይሰጣል፣ ይህም የኮሎሬክታል ካንሰር ተደጋጋሚነት ትንበያ እና ክትትል ክሊኒካዊ አጠቃቀምን በእጅጉ ያሻሽላል ተብሎ ይጠበቃል፣ እና የታካሚዎችን ህልውና እና የህይወት ጥራት በእጅጉ ያሻሽላል ተብሎ ይጠበቃል። ጥናቱ በመጽሔቱ እና በአዘጋጆቹም ከፍተኛ ግምገማ የተደረገበት ሲሆን በዚህ እትም ውስጥ እንደ ቁልፍ የምክር ወረቀት ተዘርዝሯል፣ እና ከስፔን የመጡት ፕሮፌሰር ሁዋን ሩይዝ-ባኞሬ እና ከዩናይትድ ስቴትስ የመጡት ፕሮፌሰር አጃይ ጎል እንዲገመግሙት ተጋብዘዋል። ጥናቱ በዩናይትድ ስቴትስ ውስጥ ግንባር ቀደም የባዮሜዲካል ሚዲያ በሆነው በጄኖምዌብ ሪፖርት ተደርጓል።

የኮሎሬክታል ካንሰር (CRC) በቻይና የጨጓራና ትራክት ውስጥ የተለመደ አደገኛ ዕጢ ነው። የ2020 ዓለም አቀፍ የካንሰር ምርምር ኤጀንሲ (IARC) መረጃ እንደሚያሳየው በቻይና 555,000 አዳዲስ ጉዳዮች ከዓለም 1/3ኛ ክፍል ይሸፍናሉ፣ የክትባት መጠኑ በቻይና ውስጥ ወደ ሁለተኛው ደረጃ ከፍ ብሏል፤ 286,000 ሞት ከዓለም 1/3ኛ ክፍል ይሸፍናሉ፣ ይህም በቻይና ውስጥ ለካንሰር ሞት አምስተኛው በጣም የተለመዱ ምክንያቶች ሆኖ ይመደባል። በቻይና አምስተኛው የሞት መንስኤ ነው። ከተመረመሩት ታካሚዎች መካከል የTNM ደረጃዎች I፣ II፣ III እና IV በቅደም ተከተል 18.6%፣ 42.5%፣ 30.7% እና 8.2% መሆናቸው ልብ ሊባል የሚገባው ነው። ከ80% በላይ የሚሆኑት ታካሚዎች በመካከለኛ እና ዘግይተው ደረጃዎች ላይ ይገኛሉ፣ እና 44% የሚሆኑት በጉበት እና በሳንባ ላይ በአንድ ጊዜ ወይም ሄትሮክሮኒክ የርቀት ሜታስታሲስ አላቸው፣ ይህም የመዳን ጊዜን በእጅጉ ይነካል፣ የነዋሪዎቻችንን ጤና አደጋ ላይ ይጥላል እና ከባድ ማህበራዊ እና ኢኮኖሚያዊ ሸክም ያስከትላል። በብሔራዊ የካንሰር ማዕከል ስታቲስቲክስ መሠረት፣ በቻይና የኮሎሬክታል ካንሰር ሕክምና ወጪ አማካይ ዓመታዊ ጭማሪ ከ6.9% እስከ 9.2% አካባቢ ሲሆን፣ ምርመራ ከተደረገለት በኋላ በአንድ ዓመት ውስጥ የታካሚዎች የግል የጤና ወጪ የቤተሰብ ገቢን 60% ሊይዝ ይችላል። የካንሰር ሕመምተኞች በበሽታው እየተሰቃዩ እና በከፍተኛ የኢኮኖሚ ጫና ውስጥም ይገኛሉ [2]።
90 በመቶ የሚሆኑት የኮሎሬክታል ካንሰር ቁስሎች በቀዶ ጥገና ሊወገዱ ይችላሉ፣ እና ዕጢው በቶሎ ከተገኘ፣ ከቀዶ ጥገና ቀዶ ጥገና በኋላ የአምስት ዓመት የመዳን መጠን ከፍ ያለ ነው፣ ነገር ግን ከቀዶ ጥገና በኋላ አጠቃላይ የመድገም መጠን አሁንም ወደ 30% አካባቢ ነው። በቻይና ህዝብ ውስጥ የአምስት ዓመት የኮሎሬክታል ካንሰር የመዳን መጠን በቅደም ተከተል 90.1%፣ 72.6%፣ 53.8% እና 10.4% ነው።
አነስተኛ የተረፈ በሽታ (MRD) ከጥልቅ ሕክምና በኋላ ለዕጢው ተደጋጋሚነት ዋና ምክንያት ነው። በቅርብ ዓመታት ውስጥ፣ ለጠንካራ ዕጢዎች የMRD ማወቂያ ቴክኖሎጂ በፍጥነት እያደገ መጥቷል፣ እና በርካታ ከባድ የምልከታ እና የጣልቃ ገብነት ጥናቶች ከቀዶ ጥገና በኋላ የMRD ሁኔታ የኮሎሬክታል ካንሰር ከቀዶ ጥገና በኋላ የመድገም አደጋን ሊያመለክት እንደሚችል አረጋግጠዋል። የctDNA ምርመራ ወራሪ ያልሆነ፣ ቀላል፣ ፈጣን፣ ከፍተኛ የናሙና ተደራሽነት ያለው እና የቲሞር ልዩነትን የማሸነፍ ጥቅሞች አሉት።
የአሜሪካ የኤንሲሲኤን ኮሎን ካንሰር መመሪያዎች እና የቻይና የCSCO ኮሎን ካንሰር መመሪያዎች ሁለቱም እንደሚያሳዩት ከቀዶ ጥገና በኋላ ለሚከሰት የተደጋጋሚነት አደጋ ውሳኔ እና በአንጀት ካንሰር ውስጥ ተጨማሪ የኬሞቴራፒ ምርጫ፣ የctDNA ምርመራ ደረጃ II ወይም III የአንጀት ካንሰር ላለባቸው ታካሚዎች ተጨማሪ የሕክምና ውሳኔዎችን ለመርዳት ትንበያ እና ትንበያ መረጃ ሊሰጥ ይችላል። ሆኖም፣ አብዛኛዎቹ ነባር ጥናቶች ውስብስብ ሂደት፣ ረጅም የመሪነት ጊዜ እና ከፍተኛ ወጪ [3] ያለው፣ በካንሰር በሽተኞች ላይ አነስተኛ አጠቃላይነት እጥረት እና ዝቅተኛ ስርጭት ያለው በከፍተኛ-throughput sequencing ቴክኖሎጂ (NGS) ላይ የተመሰረቱ የctDNA ሚውቴሽን ላይ ያተኩራሉ።
ደረጃ III የኮሎሬክታል ካንሰር በሽተኞችን በተመለከተ፣ በNGS ላይ የተመሰረተው ctDNA ተለዋዋጭ ክትትል ለአንድ ጉብኝት እስከ 10,000 ዶላር የሚደርስ ወጪ የሚጠይቅ ሲሆን እስከ ሁለት ሳምንታት የሚደርስ የጥበቃ ጊዜ ይፈልጋል። በዚህ ጥናት፣ ColonAiQ®፣ ታካሚዎች ከወጪው አንድ አስረኛ የdynamic ctDNA ክትትል ማድረግ እና በሁለት ቀናት ውስጥ ሪፖርት ማግኘት ይችላሉ።
በየዓመቱ በቻይና ውስጥ በ560,000 አዳዲስ የኮሎሬክታል ካንሰር ተጠቂዎች መሠረት፣ በዋናነት ደረጃ II-III የኮሎሬክታል ካንሰር ያለባቸው ክሊኒካዊ ታካሚዎች (መጠኑ 70% ገደማ ነው) ለዳይናሚክ ክትትል የበለጠ አጣዳፊ ፍላጎት አላቸው፣ ከዚያም የMRD የኮሎሬክታል ካንሰር ተለዋዋጭ ክትትል የገበያ መጠን በየዓመቱ በሚሊዮን የሚቆጠሩ ሰዎችን ይደርሳል።
የምርምር ውጤቶቹ አስፈላጊ ሳይንሳዊ እና ተግባራዊ ጠቀሜታ እንዳላቸው ማየት ይቻላል። በትላልቅ ክሊኒካዊ ጥናቶች አማካኝነት፣ በPCR ላይ የተመሠረተ የደም ctDNA ባለብዙ ጂን ሜቲሌሽን ቴክኖሎጂ ለኮሎሬክታል ካንሰር ተደጋጋሚነት ትንበያ እና ተደጋጋሚነት ክትትል በስሜታዊነት፣ በወቅታዊነት እና በዋጋ ቆጣቢነት ጥቅም ላይ ሊውል እንደሚችል አረጋግጧል፣ ይህም ትክክለኛ ህክምና ለብዙ የካንሰር ታካሚዎች ጥቅም እንዲያገኝ ያስችላል። ጥናቱ የተመሠረተው በኩኒ በተዘጋጀው ለኮሎሬክታል ካንሰር ባለብዙ ጂን ሜቲሌሽን ምርመራ በኮሎሬክታል ካንሰር ላይ ሲሆን በቅድመ ምርመራ እና በምርመራ ላይ ያለው ክሊኒካዊ አተገባበር በማዕከላዊ ክሊኒካዊ ጥናት የተረጋገጠ ነው።
ጋስትሮኢንተሮሎጂ (IF33.88) የተባለው በ2021 በጨጓራና ትራክት በሽታዎች መስክ ከፍተኛ ዓለም አቀፍ ጆርናል፣ የፉዳን ዩኒቨርሲቲ የዞንግሻን ሆስፒታል፣ የፉዳን ዩኒቨርሲቲ የካንሰር ሆስፒታል እና ሌሎች ስልጣን ያላቸው የሕክምና ተቋማት ከኩንያን ባዮሎጂካል ጋር በመተባበር የብዙ ማዕከል ምርምር ውጤቶችን ዘግቧል፣ ይህም የColonAiQ® ChangAiQ® በቅድመ ምርመራ እና በኮሎሬክታል ካንሰር ቅድመ ምርመራ ላይ ያለውን እጅግ በጣም ጥሩ አፈፃፀም አረጋግጧል፣ እና መጀመሪያ ላይ የዳሰሰ ሲሆን ይህም የኮሎሬክታል ካንሰርን ትንበያ በመከታተል ረገድ ያለውን ተግባራዊነት ይመረምራል።

የctDNA ሜቲሌሽን በአደጋ ምደባ ውስጥ ያለውን ክሊኒካዊ አተገባበር የበለጠ ለማረጋገጥ፣ የሕክምና ውሳኔዎችን በመምራት እና በደረጃ I-III ኮሎሬክታል ካንሰር ላይ ቀደም ብሎ የተደጋጋሚነት ክትትልን ለመከታተል፣ የምርምር ቡድኑ ደረጃ I-III ኮሎሬክታል ካንሰር ያለባቸውን 299 ታካሚዎችን አካትቷል፤ እነዚህም ራዲካል ቀዶ ጥገና የተደረገላቸው እና ከቀዶ ጥገናው በፊት በአንድ ሳምንት ውስጥ በእያንዳንዱ የክትትል ነጥብ (በሶስት ወራት ልዩነት) የደም ናሙናዎችን የሰበሰቡ ሲሆን፣ ከቀዶ ጥገናው በኋላ በአንድ ወር ጊዜ ውስጥ ደግሞ ተለዋዋጭ የደም ctDNA ምርመራ ለማድረግ ከቀዶ ጥገና በኋላ የሚደረግ ተጨማሪ ሕክምና።
በመጀመሪያ፣ የ ctDNA ምርመራ በኮሎሬክታል ካንሰር ታማሚዎች ላይ ቀደም ብሎ፣ ከቀዶ ጥገና በፊትም ሆነ ከቀዶ ጥገና በኋላ የመድገም አደጋን ሊተነብይ እንደሚችል ተረጋግጧል። ከቀዶ ጥገና በፊት ctDNA-ፖዘቲቭ ታማሚዎች ከቀዶ ጥገና በፊት ctDNA-ኔጌቲቭ ታማሚዎች ይልቅ ከቀዶ ጥገና በኋላ የመድገም እድል ከፍተኛ ነበር (22.0% > 4.7%)። ቀደምት የድህረ ቀዶ ጥገና ctDNA ምርመራ አሁንም የድጋሚ የመድገም አደጋን ተንብዮአል፡- ሥር ነቀል ቀዶ ጥገና ከተደረገ ከአንድ ወር በኋላ፣ የ ctDNA-ፖዘቲቭ ታማሚዎች ከአሉታዊ ታማሚዎች በ17.5 እጥፍ የመድገም ዕድላቸው ከፍ ያለ ነው፤ ቡድኑ የተጣመረ የ ctDNA እና የ CEA ምርመራ ድጋሚ የመለየት አፈጻጸምን በትንሹ እንዳሻሻለ አረጋግጧል (AUC=0.849)፣ ነገር ግን ልዩነቱ ከ ctDNA (AUC=0.839) ምርመራ ጋር ሲነጻጸር ጉልህ አልነበረም። ልዩነቱ ከ ctDNA ብቻ ጋር ሲነጻጸር ጉልህ አልነበረም (AUC=0.839)።
ክሊኒካዊ ደረጃ አሰጣጥ ከአደጋ ምክንያቶች ጋር ተዳምሮ በአሁኑ ጊዜ ለካንሰር በሽተኞች የአደጋ ምደባ ዋና መሠረት ሲሆን በአሁኑ ፓራዲየም ውስጥ ብዙ ቁጥር ያላቸው ታካሚዎች አሁንም ተደጋጋሚ ናቸው [4]፣ እና ከመጠን በላይ ሕክምና እና በቂ ሕክምና ባለማግኘታቸው በክሊኒኩ ውስጥ አብረው ስለሚኖሩ የተሻለ የደረጃ አሰጣጥ መሳሪያዎች አስቸኳይ ፍላጎት አለ። በዚህ ላይ በመመስረት፣ ቡድኑ በክሊኒካዊ የድጋሚ አደጋ ግምገማ (ከፍተኛ ተጋላጭነት (T4/N2) እና ዝቅተኛ ስጋት (T1-3N1)) እና ተጨማሪ ሕክምና ጊዜ (3/6 ወራት) ላይ በመመስረት ደረጃ III የኮሎሬክታል ካንሰር ያለባቸውን ታካሚዎች ወደ የተለያዩ ንዑስ ቡድኖች መድቧል። ትንታኔው እንዳመለከተው በ ctDNA-ፖዘቲቭ ታካሚዎች ከፍተኛ ተጋላጭነት ባለው ንዑስ ቡድን ውስጥ ያሉ ታካሚዎች ለስድስት ወራት ተጨማሪ ሕክምና ከወሰዱ ዝቅተኛ የድጋሚ ድግግሞሽ መጠን ነበራቸው፤ በ ctDNA-ፖዘቲቭ ታካሚዎች ዝቅተኛ ተጋላጭነት ባለው ንዑስ ቡድን ውስጥ፣ ተጨማሪ ሕክምና ዑደት እና የታካሚ ውጤቶች መካከል ምንም ጉልህ ልዩነት አልነበረም፤ ctDNA-አሉታዊ ታካሚዎች ከ ctDNA-ፖዘቲቭ ታካሚዎች እና ረዘም ያለ ከቀዶ ጥገና በኋላ ከድጋሚ መከላከል ነፃ ጊዜ (RFS) በእጅጉ የተሻለ ትንበያ ነበራቸው፤ ደረጃ I እና ዝቅተኛ ተጋላጭነት ያላቸው ደረጃ II የኮሎሬክታል ካንሰር ሁሉም የctDNA-ኔጌቲቭ ታካሚዎች በሁለት ዓመታት ውስጥ ምንም አይነት ተደጋጋሚነት አላሳዩም፤ ስለዚህ፣ የctDNA ከክሊኒካዊ ባህሪያት ጋር መዋሃድ የአደጋ ምደባን የበለጠ እንደሚያሻሽል እና ተደጋጋሚነትን በተሻለ ሁኔታ እንደሚተነብይ ይጠበቃል።

ምስል 1. የኮሎሬክታል ካንሰር ተደጋጋሚነትን ቀደም ብሎ ለመለየት በ POM1 ላይ የፕላዝማ ctDNA ትንተና
ተጨማሪ የዳይናሚክ ሲቲዲኤንኤ ምርመራ ውጤቶች እንደሚያሳዩት አዎንታዊ ተለዋዋጭ ሲቲዲኤንኤ ምርመራ ባደረጉ ታካሚዎች ላይ የመድገም አደጋ ከተወሰነ ህክምና በኋላ (ከጥልቅ ቀዶ ጥገና በኋላ + ተጨማሪ ሕክምና ከተደረገ በኋላ) በበሽታው የመድገም ክትትል ደረጃ ላይ አሉታዊ ሲቲዲኤንኤ ካላቸው ታካሚዎች ይልቅ በከፍተኛ ሁኔታ ከፍ ያለ ሲሆን ctDNA ደግሞ ከምስል እይታ እስከ 20 ወራት ቀደም ብሎ የቲዩመር እንደገና መከሰትን ሊያመለክት ይችላል (ምስል 3ለ)፣ ይህም የበሽታ ተደጋጋሚነት ቀደም ብሎ የመለየት እና በወቅቱ ጣልቃ ገብነት የመከሰት እድልን ይሰጣል።

ምስል 2. የኮሎሬክታል ካንሰር ተደጋጋሚነትን ለመለየት በረጅም ጊዜ ስብስብ ላይ የተመሠረተ የሲቲዲኤንኤ ትንተና

“በኮሎሬክታል ካንሰር ላይ በርካታ የትርጉም ሕክምና ጥናቶች በዲሲፕሊን ይመራሉ፣ በተለይም በctDNA ላይ የተመሠረተ የMRD ምርመራ የኮሎሬክታል ካንሰር ታማሚዎችን ከቀዶ ጥገና በኋላ የማስተዳደር አቅምን በማጎልበት የተደጋጋሚነት ስጋት ምደባን፣ የሕክምና ውሳኔዎችን በመምራት እና ቀደምት የተደጋጋሚነት ክትትልን በማመቻቸት ከፍተኛ አቅም እንዳለው ያሳያል።

የዲኤንኤ ሜቲሌሽን ከሚውቴሽን ምርመራ ይልቅ እንደ አዲስ የኤምአርዲ ማርከር የመምረጥ ጥቅሙ የቲዩመር ሕብረ ሕዋሳትን ሙሉ የጂኖም ቅደም ተከተል ምርመራ አያስፈልገውም፣ በቀጥታ ለደም ምርመራ ጥቅም ላይ የሚውል ሲሆን ከመደበኛ ሕብረ ሕዋሳት፣ ከጤናማ በሽታዎች እና ከክሎናል ሄማቶፖይሲስ የሚመጡ የሶማቲክ ሚውቴሽን በመለየት ምክንያት የተሳሳቱ አዎንታዊ ውጤቶችን ያስወግዳል።
ይህ ጥናት እና ሌሎች ተዛማጅ ጥናቶች እንደሚያሳዩት በctDNA ላይ የተመሠረተ የMRD ምርመራ ለደረጃ I-III የኮሎሬክታል ካንሰር እንደገና ለመከሰት በጣም አስፈላጊው ገለልተኛ የአደጋ ምክንያት ሲሆን የሕክምና ውሳኔዎችን ለመምራት ሊያገለግል ይችላል፣ ይህም “እድገት” እና ረዳት ሕክምናን “ማውረድ”ን ጨምሮ። MRD ለደረጃ I-III የኮሎሬክታል ካንሰር ከቀዶ ጥገና በኋላ ለተደጋጋሚነት በጣም አስፈላጊው ገለልተኛ የአደጋ ምክንያት ነው።
የኤምአርዲ መስክ በኤፒጄኔቲክስ (ዲኤንኤ ሜቲሌሽን እና ፍራክሽኖሚክስ) እና ጂኖሚክስ (እጅግ ጥልቅ ኢላማ የተደረገበት ቅደም ተከተል ወይም ሙሉ የጂኖም ቅደም ተከተል) ላይ የተመሰረቱ በርካታ ፈጠራ ያላቸው፣ በጣም ስሜታዊ እና የተወሰኑ ምርመራዎችን በማድረግ በፍጥነት እየተሻሻለ ነው። ColonAiQ® ሰፋፊ ክሊኒካዊ ጥናቶችን ማደራጀቱን እንደሚቀጥል እና ተደራሽነትን፣ ከፍተኛ አፈጻጸምን እና ተመጣጣኝ ዋጋን የሚያጣምር እና በመደበኛ ክሊኒካዊ ልምምድ ውስጥ በስፋት ጥቅም ላይ ሊውል የሚችል የኤምአርዲ ምርመራ አዲስ አመላካች ሊሆን እንደሚችል እንጠብቃለን።
ማጣቀሻዎች
[1] ሞ ኤስ፣ ዬ ኤል፣ ዋንግ ዲ፣ ሃን ኤል፣ ዙ ኤስ፣ ዋንግ ኤች፣ ዳይ ደብሊው፣ ዋንግ ዋይ፣ ሉኦ ደብሊው፣ ዋንግ አር፣ ሹ ዋይ፣ ካይ ኤስ፣ ሊዩ አር፣ ዋንግ ዜድ፣ ካይ ጂ። ከደረጃ 1 እስከ 3 የኮሎሬክታል ካንሰርን በሲርኩላይት ቲሞር ዲኤንኤ ሜቲሌሽን አማካኝነት የሞለኪውላር ቀሪ በሽታን አስቀድሞ ማወቅ እና የአደጋ ደረጃ መለየት። JAMA Oncol. ኤፕሪል 2023።
[2] “በቻይና ሕዝብ ውስጥ የኮሎሬክታል ካንሰር በሽታ ሸክም፡ በቅርብ ዓመታት ውስጥ ተለውጧል?፣ የቻይና ጆርናል ኦፍ ኤፒዲሚዮሎጂ፣ ጥራዝ 41፣ ቁጥር 10፣ ጥቅምት 2020።
[3] ታራዞና ኤን፣ ጂሜኖ-ቫሊየንቴ ኤፍ፣ ጋምባርዴላ ቪ፣ እና ሌሎችም። በአካባቢው የአንጀት ካንሰር ውስጥ አነስተኛውን የቀረውን በሽታ ለመከታተል የደም ዝውውር-ቲሞር ዲኤንኤ የሚቀጥለውን ትውልድ ቅደም ተከተል ኢላማ አድርገዋል። አን ኦንኮል። ህዳር 1፣ 2019፤30(11):1804-1812።
[4] ታይብ ጄ፣ አንድሬ ቲ፣ ኦክሊን ኢ። ለሜታስታቲክ ያልሆነ የአንጀት ካንሰር ተጨማሪ ሕክምናን ማጣራት፣ አዳዲስ መመዘኛዎች እና አመለካከቶች። የካንሰር ሕክምና ሪቭ. 2019፤ 75:1-11።